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Subject: Prions May Activate Retroviruses In Infected Brain Cells
Date: September 11, 2007 at 8:42 am PST

Date: September 7, 2007

Prions May Activate Retroviruses In Infected Brain Cells

Science Daily — In work originating from the Bavarian Research Cooperation Prions (FORPRION), which ended in 2007, a team led by the scientist Prof. Dr. Christine Leib-Mösch has been able to show that prion proteins may activate endogenous retroviruses in infected brain cells.

In the Institute of Molecular Virology of the GSF – National Research Center for Environment and Health in Neuherberg/Munich (Helmholtz Association of German Research Centres) the group is continuing to search for cellular components whose make-up is changed as a result of a prion infection. In collaboration with colleagues from the Technical University of Munich and the University of Heidelberg, the group used micro-array technologies – micro-arrays are chips with thousands or tens of thousands of DNA or protein probes - and could demonstrate that the expression of endogenous retroviruses is influenced by infectious prion proteins in tests with mouse cells.

Prions – an abbreviation for proteinaceous infectious particles – work as a trigger to a set of diseases of the brain and nervous system, the so-called spongiform encephalopathies. These include BSE in cattle, scrapie in sheep and Creutzfeldt Jakob’s Disease in humans. Prions are structural variants of a normal protein found in healthy tissues – especially in the brain.

The devastating effect of infectious prions is that, once they have entered the organism, they can modify the normal "healthy" prion proteins to create more infectious prions, and thus cause the illness to progress. However, as yet, little is known about the molecular mechanisms of pathogenesis, the role of co-factors and the interaction of prion proteins with cellular components.

Retroviruses insert their genetic information into the genome of host cells. In the case of endogenous retroviruses, this involves retroviral infections from long ago, which were transmitted through many generations by means of the germ line. Nearly ten percent of the genome of mice and humans consists of endogenous retroviral sequences that have accumulated during the course of evolution. Indeed, most structural genes of endogenous retroviruses are inactive, but many regulatory elements, such as binding sites for transcription factors, often remain active and can influence neighbouring cellular genes.

The GSF scientists infected mouse neural cells kept in culture with infectious prion proteins and subsequently analysed the expression patterns of endogenous retroviruses. The results showed that the expression of a set of endogenous retroviral sequences is influenced by the prion infection: in comparison with uninfected cells, the expression partly increased but also partly decreased – depending on the cell line and the type of endogenous retroviruses. These effects could be suppressed by pentosan-polysulphate, an anti-prion drug, which means that the influence of the expression can be attributed to the prions and not to some secondary effects.

These observations suggest that prion proteins may stimulate the production of retroviral particles by activation of endogenous retroviruses. Subsequently, these retrovirus-like particles could transport prion proteins from cell to cell, and thus spread the infection.

These studies were carried out within the scope of the “Bavarian Research Cooperation Prions” (FORPRION) in the Association of Bavarian Research Cooperations. FORPRION was founded in 2001 following the appearance of the first BSE cases in Bavaria and was financed equally from the budgets of the Bavarian State Ministry for Science, Research and Art, and the Bavarian State Ministry of Health Food and Consumer Affairs.

Through basic and applied research the consortium aims to make progress in the diagnosis and therapy of human and animal prion diseases, as well as in the field of preventive consumer protection. FORPRION linked up 25 projects, based at five Bavarian universities and in institutes of the Max Planck Society. The financial support of the Bavarian Research Cooperation Prions FORPRION ended in June, 2007.

Reference: A. Stengel, C. Bach, I. Vorberg, O. Frank, S. Gilch, G. Lutzny, W. Seifarth, V. Erfle, E. Maas, H. Schätzl, C. Leib-Mösch, A. D. Greenwood: Prion infection influences murine endogenous in neuronal cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 343 (2006) 825–831

Note: This story has been adapted from a news release issued by GSF - National Research Center for Environment and Health.

Copyright © 2006 Elsevier Inc. All rights reserved.
Prion infection influences murine endogenous retrovirus expression in neuronal cells

Anna Stengela, b, Christian Bacha, c, Ina Vorbergc, Oliver Frankd, Sabine Gilchc, Gloria Lutznyc, Wolfgang Seifarthd, Volker Erflea, b, Elke Maasc, Hermann Schätzlc, Christine Leib-Möscha, d and Alex D. Greenwooda, b, ,
aInstitute of Molecular Virology, GSF National Research Center for Environment and Health, Ingolstädter Landstrasse 1, D-85764 Neuherberg, Germany
bInstitute of Virology, Technical University of Munich, Trogerstrasse 4b, D-81675 Munich, Germany
cInstitute of Virology, Prion Research Group, Technical University of Munich, Trogerstrasse 30, D-81675 Munich, Germany
dMedical Clinic III, Faculty of Clinical Medicine Mannheim, University of Heidelberg, Wiesbadener Str. 7-11, D-68305 Mannheim, Germany
Received 24 February 2006. Available online 15 March 2006.


Prions as causative agents of transmissible spongiform encephalopathies have been well investigated in experimental and modelling work. However, little is known about the molecular pathogenesis of prion-induced encephalopathies, the role of co-factors, and the interaction of prions with cellular components. We investigated the influence of prion infection on expression of murine endogenous retroviruses (ERVs), which compose approximately 10% of the mouse genome. Hypothalamic neuronal cells (GT1) and neuroblastoma cells (N2a) were examined. Both cell lines can be persistently infected with mouse adapted prion strains, i.e., RML. Using a mammalian retrovirus-specific DNA microarray and quantitative PCR methods, we compared the expression profiles of ERVs in prion-infected, uninfected, and anti-prion compound-treated murine neuronal cell lines, including clonal cell populations. The results suggest that prion infection influences ERV expression in neuronal cell lines, that this influence is cell line-specific, ERV-specific, and responsive to anti-prion compound treatment.

Keywords: Endogenous retroviruses; Prions; Neuron; Neuronal; DNA microarray; Quantitative PCR; N2a; GT1

Corresponding author. Fax: +49 0 89 31873329.

Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume 343, Issue 3, 12 May 2006, Pages 825-831

Prionen und Retroviren – eine unheilige Allianz? - Expression
endogener Retroviren ist nach Prionen-Infektion verändert
Im Rahmen des jetzt ausgelaufenen Bayerischen Forschungsverbundes Prionen
(FORPRION) konnte ein Team um die Wissenschaftlerin Prof. Dr. Christine Leib-Mösch
zeigen, dass Prion-Proteine in infizierten Gehirnzellen endogene Retroviren aktivieren
können. Die Gruppe sucht am Institut für Molekulare Virologie des GSF –
Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit in Neuherberg/München (Helmholtz-
Gemeinschaft) nach zellulären Komponenten, deren Regulation infolge einer Prion-Infektion
verändert ist. In Zusammenarbeit mit Kollegen der Technischen Universität München und der
Universität Heidelberg konnten sie mit Mikroarry-Techniken – Mikroarrys sind Chips mit
Tausenden oder Zehntausenden von DNA- oder Protein-Proben – nachweisen, dass die
Expression von endogenen Retroviren im Mausmodell durch Infektion mit Prion-Proteinen
beeinflusst wird.
Prionen – Kurzform für proteinaceous infectious particles – gelten als Auslöser für eine Reihe
von Erkrankungen des Gehirns und Nervensystems, den so genannten spongiformen
Enzephalopathien. Zu diesen zählen unter anderem BSE bei Rindern, Scrapie bei Schafen
und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bei Menschen. Prionen sind Strukturvarianten von
Proteinen, die auch in gesunden Geweben – vor allem im Gehirn – vorkommen. Das Fatale
an Prionen ist, dass sie, einmal in den Organismus eingedrungen, ihre „gesunden“
Verwandten strukturell so modifizieren können, dass diese ebenfalls pathogen werden und
die Erkrankung fortschreiten lassen.
Über die molekularen Mechanismen der Pathogenese, die Rolle von Ko-Faktoren und die
Interaktion von Prion-Proteinen mit zellulären Bestandteilen ist allerdings immer noch wenig
Retroviren wiederum bauen ihre genetische Information in das Erbgut ihrer Wirtszellen ein.
Bei endogenen Retroviren handelt es sich um Überreste von lang zurückliegenden
retroviralen Infektionen, die über viele Generationen über die Keimbahn weitergegeben
wurden. Nahezu zehn Prozent des gesamten Genoms der Maus und des Menschen
bestehen aus endogenen retroviralen Sequenzen, die sich im Verlauf der Evolution
akkumuliert haben. Die meisten Strukturgene der endogenen Retroviren sind zwar inaktiviert,
aber viele regulatorische Elemente, wie zum Beispiel Bindungsstellen für
Transkriptionsfaktoren, sind häufig noch aktiv und können benachbart liegende zelluläre
Gene beeinflussen.
Die GSF-Wissenschaftler infizierten in Kultur gehaltene neuronale Mauszellen mit Prion-
Proteinen und analysierten anschließend die Expressionsmuster der endogenen Retroviren.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression einer ganzen Reihe endogener retroviraler
Sequenzen durch die Prion-Infektion beeinflusst wird: Im Vergleich zu nichtinfizierten Zellen
nahm die Expression – je nach Zelllinie und Art der untersuchten endogenen Retroviren –
zum Teil zu, zum Teil aber auch ab. Durch Pentosan-Polysulfat, einem Anti-Prion-Präparat,
konnten diese Effekte unterdrückt werden, das heißt die Beeinflussung der Expression ist
tatsächlich auf Prionen zurückzuführen.
Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Prion-Proteine nicht nur mit Hilfe von
Viruspartikeln verbreitet werden, sondern möglicherweise sogar die Produktion solcher
Partikel durch Aktivierung von endogenen Retroviren selbst anregen. Diese Retrovirusähnlichen
Partikel könnten dann dazu benutzt werden, Prion-Proteine von Zelle zu Zelle zu
transportieren und so die Infektion zu verbreiten.
Diese Untersuchungen wurden im Rahmen des „Bayerischen Forschungsverbundes
Prionen“ (FORPRION; in der Arbeitsgemeinschaft der
Bayerischen Forschungsverbünde abayfor ( durchgeführt. FORPRION
wurde im Jahr 2001 im Zusammenhang mit dem Auftreten der ersten BSE-Fälle in Bayern
gegründet und zu gleichen Teilen aus den Etats des Ministeriums für Wissenschaft,
Forschung und Kunst und des Ministeriums für Gesundheit Ernährung und
Verbraucherschutz finanziert.
Ziel des Forschungsverbundes ist es, sowohl durch Grundlagenforschung als auch durch
anwendungsorientierte Forschung zu Erkenntnissen zu gelangen, die bei der Diagnostik und
Therapie der Prionkrankheiten bei Mensch und Tier weiterführen und im Verbraucherschutz
Anwendung finden. FORPRION vernetzt 25 Projekte, die an fünf bayerischen Universitäten
und an Instituten der Max-Planck-Gesellschaft angesiedelt sind. Die Arbeit des
Forschungsverbundes FORPRION endete im Juni 2007.
A. Stengel, C. Bach, I. Vorberg, O. Frank, S. Gilch, G. Lutzny, W. Seifarth, V. Erfle, E. Maas,
H. Schätzl, C. Leib-Mösch, A. D. Greenwood: Prion infection influences murine endogenous
in neuronal cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 343 (2006) 825–
Kontakt zur GSF- Pressestelle:
GSF - Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit
Tel: 089/3187-2460
Fax 089/3187-3324
Neuherberg, 22. August 2007


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